美国胃肠病协会（AGA）最新指南：药物引起的便秘治疗方案
药物引起的便秘，最常见的是阿片类药物相关性便秘（opioid-induced constipation，OIC）。指患者应用阿片类药物后，同其日常大便习惯比较而言，自发排便次数减少，需要用力完成排便，存在直肠便不仅感，质感变硬。阿片类药物是治疗慢性疼痛的主要药物，最常见的不良反应是胃肠道功能障碍（opioid induced bowel dysfunction, OIBD）。研究显示，阿片类药物相关性便秘发生率在41%~81%。
近期美国胃肠病协会发布了OIC的新指南，给出了临床应对策略。
阿片受体广泛分布在中枢和周围神经系统，包括μ，κ，δ三种受体亚型，外源性阿片（如吗啡）主要作用于肠神经系统的μ受体。研究表明激活μ受体以以下两种方式影响胃肠道：
1、直接作用于中枢引起胃肠动力下降，引起胃肠道环肌非推进性收缩，增加胃肠道内液体吸收，使得粪便干硬。
2、直肠扩张伴随着肛门括约肌张力的增加和肛门松弛反射的抑制，最终导致排便困难。
由于胃肠道受到中枢神经系统及肠神经系统的双重支配，故中枢及外周阿片受体的激活均可影响胃肠道功能。
对于便秘患者来说，改变生活方式是改变症状的第一步，包括增加膳食纤维、液体摄入量、规律运动和有排便意愿时及时排便等。“改变使用阿片类药物种类”也可能有益，或者改为使用等剂量的、可替代的，较少引起便秘的阿片类药物。
患者一旦确认为OIC，并排除其他潜在的便秘原因，本指南中的建议可以帮助指导适当的循证管理。
本指南重点关注OIC的医疗管理。因此，它没有解决心理治疗、替代医学疗法、手术或设备方面的问题。
按照 GRADE 系统，证据等级分为：高（H）、中（M）、低（L）、极低（VL）和无证据（Evidence gap）。推荐强度包括：强烈（S）、有条件（C）以及不推荐（N）。
治疗OIC不同类型的药物及其作用机制
AGA关于阿片类药物引起便秘的推荐
① 强烈推荐+中等质量证据（S，M）：对于OIC患者，AGA建议使用泻药作为一线用药。
泻药是预防OIC的首选方法，也是治疗OIC最常用的药物。传统泻药包括容积性泻药、刺激性泻药、渗透性泻药和大便软化剂，根据作用强度分为缓泻剂（番泻叶、麻仁丸等）和强效泻药（乳果糖、硫酸镁等）。
其常见的作用机制是改变胃肠道渗透环境、刺激胃肠运动以及物理润滑等。当患者出现 OIC 时，可增加泻药的剂量，选择强效泻药，必要时予以灌肠。
相比于安慰剂来说，无论是渗透性泻药PEG和乳果糖或是刺激性泻药匹可硫酸钠等在治疗OIC方面均明显优于安慰剂。
② 强烈推荐+高等质量证据（S，M）：对于泻药难治性OIC患者，AGA强烈建议采用naldemedine进行治疗。
支持使用naldemedine的数据来自4项比较naldemedine与安慰剂的随机双盲试验，包括1项2b期试验（Webster等）和3项3期试验，有2400多名患者参加。
其中3项研究显示，与使用安慰剂治疗的患者相比，naldemedine治疗的患者中约52%达到了“每周至少3次的自主排便（SBM）”，高于安慰剂组的35%。
另外，研究显示，排便费力感、粪便稠度和生活质量等方面有显著改善，然而，这些效应在临床上并不明显。
③ 强烈推荐+中等质量证据（S，M）：对于泻药难治性OIC患者，AGA建议采用naloxegol进行治疗。
支持使用naloxegol的试验包括1项2期试验（Webster等）和2项3期双盲随机对照试验（Chey等）。治疗应答被定义为每周3次SBM ，在12周研究期间的最后4周中至少有3个从基线增加至少1个SBM。
这些试验显示，使用naloxegol治疗的患者中有41.9%的患者有应答，安慰剂组为29.4%，因此使用naloxegol将导致在100名患者中增加13名有应答的患者（95%CI，6至21次）。
与安慰剂相比，naloxegol与较高的疗效反应相关。对于泻药难治性OIC患者，AGA强烈推荐使用naloxegol治疗。考虑到该药的成本，使用naloxegol应该是明智的。
④ 有条件推荐+低等质量证据：对于泻药难治性OIC患者，AGA建议采用methylnatrexone 进行治疗。
专家委员会评估了5项评估甲基纳曲酮对OIC患者疗效的RCT。纳入的研究中只有3项检查了每周3次自主排便的结果。
结果显示，43%的患者使用后症状得到改善。甲基纳曲酮还与“缓泻反应”的改善相关，“缓泻反应”通常定义为服用药物后4小时内的排便。
甲基纳曲酮导致治疗中止的不良事件无统计学意义上的显著增加。由于支持该声明的低质量证据，AGA发布了有条件的建议。此外，甲基纳曲酮的使用可能受到其相对于其他药物的高成本的限制。然而，皮下给药的方式可能在某些临床应用中具有优势。
⑤ 不推荐+无证据：对于OIC患者，AGA不推荐使用鲁比前列酮。
⑥ 不推荐+无证据：对于OIC患者，AGA不推荐使用普芦卡必利。
本文译自：American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Medical Management of Opioid-Induced Constipation. Gastroenterology 2019;156:218-226.
